L'esordio della metallosi delle terre rare inizia con il gadolinio renale

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 2025 (2023) Citare questo articolo

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I leitmotiv delle complicanze indotte dai mezzi di contrasto per risonanza magnetica (MRI) vanno dal danno renale acuto, ai sintomi associati all'esposizione al gadolinio (SAGE)/malattia da deposito di gadolinio, all'encefalopatia del gadolinio potenzialmente fatale e alla fibrosi sistemica irreversibile. Il principio attivo di questi agenti di contrasto è il gadolinio, un metallo lantanide non fisiologico. I meccanismi delle malattie indotte dai mezzi di contrasto per la risonanza magnetica sono sconosciuti. I topi sono stati trattati con un agente di contrasto per MRI. Sono stati ottenuti e analizzati tessuti renali umani provenienti da pazienti naïve al contrasto e trattati con agenti di contrasto per MRI. I reni (umani e di topo) sono stati valutati con la microscopia elettronica a trasmissione e la microscopia elettronica a scansione con spettroscopia a dispersione di energia dei raggi X. Il trattamento con agente di contrasto per risonanza magnetica ha provocato vescicole unilamellari e mitocondriopatia nell'epitelio renale. I precipitati intracellulari densi di elettroni e il bordo esterno delle goccioline lipidiche erano ricchi di gadolinio e fosforo. Concludiamo che gli agenti di contrasto per MRI non sono fisiologicamente inerti. La sicurezza a lungo termine di questi complessi sintetici metallo-legante, soprattutto con l’uso ripetuto, dovrebbe essere studiata ulteriormente.

Le proprietà degli agenti di contrasto per la risonanza magnetica (MRI) si basano su un metallo delle terre rare, il gadolinio. Poiché il gadolinio è tossico, i mezzi di contrasto per risonanza magnetica sono chelati brevettati di acidi aminopolicarbossilici progettati per legare saldamente il metallo e migliorare l'eliminazione renale. Le complicanze dei mezzi di contrasto per MRI includono encefalopatia da gadolinio (talvolta fatale), danno renale acuto, malattia da deposito di gadolinio/sintomi associati all'esposizione al gadolinio (SAGE)1 e fibrosi sistemica "nefrogenica"1,2,3,4,5. L'esposizione a qualsiasi classe di agenti di contrasto per MRI porta alla ritenzione a lungo termine del gadolinio6. Gadolinio residuo derivante dall'esposizione al mezzo di contrasto per MRI è stato trovato in ogni organo vitale, compreso il cervello, sia nei pazienti che nei modelli animali7,8,9,10,11. L'urina può contenere gadolinio anni dopo l'esposizione ai mezzi di contrasto per MRI12.

I nostri modelli di roditori hanno dimostrato la formazione di nanoparticelle ricche di gadolinio nel rene e nella pelle in seguito al trattamento sistemico con agente di contrasto per MRI13,14,15,16,17,18,19. Densità ricche di gadolinio sono state riscontrate nel citoplasma neuronale e nei nuclei del cervello di individui esposti ad agenti di contrasto per MRI nel corso delle cure di routine11. I meccanismi nanotossicologici della malattia indotta dal gadolinio sono poco conosciuti5,13,14,15,16,17,18,19,20. La nostra comprensione delle complicanze indotte dal mezzo di contrasto nella risonanza magnetica è lungi dall'essere completa. Questi studi sono stati condotti per caratterizzare la composizione dei minerali intracellulari ricchi di gadolinio che si formano dopo il trattamento sistemico con agenti di contrasto per MRI.

I topi sono stati trattati con agente di contrasto a base di gadolinio secondo i nostri protocolli stabiliti13,14,15,16,17,18,20,21. I cambiamenti della pelle, tra cui la fibrosi, l'aumento della cellularità dermica e l'ispessimento epidermico (Figura complementare S1a-d), erano simili a quelli che abbiamo precedentemente riportato15,16,20,21. È stata riscontrata vacuolizzazione dell'epitelio tubulare corticale renale da topi trattati con gadolinio (Figura complementare S1e). Questi risultati sono simili a quelli che abbiamo precedentemente riportato in modelli di roditori di danno renale indotto dal gadolinio14,15,16,17,20,21.

A livello ultrastrutturale, patologie renali glomerulari e tubulari erano evidenti nei topi trattati (Figura complementare S2). Il materiale denso di elettroni era una caratteristica comune nel rene nei maschi e nelle femmine (Fig. 1). I precipitati densi di elettroni erano dispersi in tutte le sezioni renali e spesso bordati di grandi vescicole unilamellari (Figura complementare S2b-d, g-j, Figura 1c-h, j-n). La tossicità mitocondriale, caratterizzata da gonfiore e un aumento del rapporto matrice-creste, è stata un riscontro comune nei maschi trattati con gadolinio (Fig. supplementare S2e-f, g, i) e nelle femmine (Fig. 1c, d, j, m) . I tubuli renali prossimali di maschi e femmine trattati con gadolinio hanno dimostrato un aumento del numero di vescicole citoplasmatiche ingrandite (Fig. 1g-j), sanguinamento apicale (Fig. supplementari S2j, S1d, I, j), danno tubulare (Fig. supplementare S2j), ridotto densità mitocondriale (Figura complementare S2k, l), rottura della membrana basale (Figura complementare S2m) e occasionalmente rottura delle membrane apicali (Figura complementare S2n). La morfometria quantificata dalla microscopia elettronica a trasmissione è fornita nella Tabella 1.